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HIV选择性包装它的RNA基因组进行复制的机制

作者:生物谷     来源:生物谷    发布时间:2021年12月29日    点击数:

人类免疫缺陷病毒(HIV,俗称艾滋病病毒)必须从大量存在的细胞RNA库中选择并包装它自己的RNA基因组。为了产生有感染力的病毒,HIV需将其全长RNA的两个拷贝包装成病毒颗粒。

在一项新的研究中,来自美国国家癌症研究所和俄亥俄州立大学的研究人员发现HIV RNA序列中的一个小差异如何能让病毒RNA被包装起来进行复制,从而为在未来开发HIV治疗方法提供潜在的新靶标。相关研究结果发表在2021年12月14日的PNAS期刊上,论文标题为“Selective packaging of HIV-1 RNA genome is guided by the stability of 5′ untranslated region polyA stem”。


具体而言,这些作者发现,HIV选择它的病毒RNA基因组---它注入健康人体细胞以感染它们的“源代码”---是基于可归因于仅仅两个核苷酸的功能。

论文共同通讯作者、俄亥俄州立大学化学与生物化学教授Karin Musier-Forsyth说,“正是这两个核苷酸的差异产生了如此巨大的影响。如果我们能阻止它包装自己的基因组,我们就能防止它在体内扩散。”

这些作者希望回答HIV生物学研究中一个长期存在的问题:这种病毒如何知道包装它自己的病毒RNA以便在人体细胞中复制?

她说,“就像我们需要由DNA编码的基因组一样,病毒有自己的基因组DNA或RNA---在HIV中,是RNA基因组---它必须包装它自己的基因组RNA,这就是这整项研究的内容。这是我们了解HIV复制的一个重要步骤。”

RNA是一串核苷酸,它以某种形式存在于所有生物中,包括病毒。在HIV中,它携带着遗传信息,使这种病毒能够在宿主---人体---中复制自己。HIV RNA基因组由大约9800个核苷酸组成。

Musier-Forsyth说,“作为人类,我们的细胞中有很多类型的RNA,包括非常丰富的mRNA---由于COVID-19,现在每个人都听说过它。但是HIV的病毒基因组是少量制造的,它除了作为mRNA来制造病毒蛋白外,还非常有选择性地被包装成基因组RNA。这种病毒是如何找到这种基因组RNA进行包装,而不是随便包装我们细胞中的任何其他的RNA?”


HIV病毒示意图,图片来自US National Institute of Health/Wikipedia。

这些作者认为,如果他们能够找到这个问题的答案,他们最终可能能够开发出能够阻止这种病毒复制并阻止它感染健康的人类细胞的药物。

为了了解这一重要的复制步骤,这些作者研究了两种几乎相同的HIV-1 RNA:带有一个5' G的HIV RNA(1G RNA)和带有三个5' G的HIV RNA(3G RNA)。1G RNA在HIV的病毒颗粒中富集,而3G RNA基本上不存在。他们发现这种病毒利用RNA最末端的两个核苷酸差异来区分细胞RNA和病毒RNA。由于所形成的构象或结构,1G RNA被包装成HIV RNA基因组的效率比3G RNA更高。

这些作者发现1G RNA和3G RNA折叠成不同的结构组装体。1G RNA,而不是3G RNA,主要采用具有完整的polyA茎、暴露的二聚化起始位点和多个已知介导Gag结合的未配对鸟苷(G)的构象。此外,他们确定了表现出基因组选择性改变的HIV突变体,这些突变体有效地包装了3G RNA。在这些突变体中,1G和3G RNA都折叠成类似的构象组装体,因此它们不再能够被区分。这些发现表明,polyA茎的稳定性指导RNA包装的选择性。这项新的研究还揭示了HIV选择它的基因组进行包装的机制:1G RNA优先被包装,因为它暴露了促进RNA二聚化和Gag结合的结构元素。

这一发现可能会对未来靶向RNA的HIV治疗产生影响,并将不同于目前主要靶向病毒蛋白质的HIV治疗。基于这一发现的新型HIV药物可能还需要几年时间,但是Musier-Forsyth说,这一发现是一个重要的科学步骤。

Musier-Forsyth说,“鉴于我们对HIV RNA的结构有了更多的了解,我们可能能够开发新的治疗方法,无论是小分子还是其他新型核酸治疗方法,以便将RNA锁定在一个不会被包装的构象中。如果它不能包装它的基因组,那么它就不能复制。”

参考资料:

Olga A. Nikolaitchik et al. 
Selective packaging of HIV-1 RNA genome is guided by the stability of 5′ untranslated region polyA stem. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2114494118.