在正在进行的第23届世界艾滋病大会（AIDS 2020）上，人类离这一梦想又近了一步！

首先是“圣保罗病人”。

这位艾滋病患者采用激进的抗反转录病毒疗法联合烟酰胺治疗，自2019年3月停药以来，血液中检测不到HIV，极有可能成为世界上第3例被治愈的艾滋病患者。

不过，这终究是个例。

要想实现治愈艾滋病的梦想，还是需要靠谱的药物，就比如被极其看好的新型药物——Toll样受体7（TLR7）激动剂Vesatolimod（VES; GS-9620）。
在本次AIDS大会上，吉利德科学公布了VES治疗HIV的最新研究成果，揭示了VES延长病毒反弹时间、降低完整前病毒 DNA水平的潜在免疫机制[1]。

研究发现，与安慰剂相比，VES治疗引起了干扰素刺激基因的表达、增加了细胞因子或趋化因子的产生，并且这些免疫反应呈现出剂量依赖性。

此外，部分接受VES治疗的HIV感染者，其体内的HIV特异性T细胞免疫反应增强。

这一研究结果为实现HIV的功能性治愈增添了新的证据，VES未来在治愈HIV感染中将大有可为。

VES结构式

VES是一种口服、小分子药物，它可选择性激活Toll样受体7（TLR7），刺激浆细胞样树突状细胞（pDCs）产生I型干扰素, 进而发挥抗病毒作用。

TLR7存在于B细胞和pDCs的溶酶体中，通过识别病毒单链RNA，激活pDCs并诱导合成干扰素，后者诱导干扰素刺激基因（ISG）的表达，使免疫细胞进入抗病毒状态，并且诱导其他细胞因子和趋化因子的产生[2]。

两项登上顶级期刊《自然》杂志的临床前研究表明，VES与治疗性疫苗或HIV广泛中和抗体联合治疗被人/猴免疫缺陷病毒（SHIV）感染的恒河猴，可延缓停止服用抗病毒药物的猴子体内SHIV病毒的反弹[3,4]。这给VES迈入临床研究打下了坚实的基础。

GS-US-382-3961是VES的随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床研究，25名HIV控制者（ART治疗≥6个月，ART前病毒载量50-5000c/ml）随机分配到安慰剂和VES组，VES组受试者每隔一周共计接受10剂的VES治疗，之后进入分析性的治疗中断。评估病毒学反弹和免疫激活状态。

今年3月份在CROI大会上公布的结果显示：VES耐受良好，并且与安慰剂相比，VES治疗与病毒反弹时间延长、免疫功能增强、完整前病毒 DNA水平降低有关[5]。

该研究结果支持VES作为治愈HIV的联合疗法的一部分继续进行研究，此次AIDS大会上更有了本研究的进一步对潜在免疫机制探索的结果公布。

研究中对控制者分别接受VES或安慰剂治疗后的免疫反应进行了分析。其中，17人接受4-8mg剂量的VES治疗，每两周口服一次共计10次；另外8人接受安慰剂治疗。随后中断治疗。

研究设计

研究者在分析性治疗中断（≥24周）阶段评估了病毒反弹时间，并收集了外周血单核细胞和血浆测定了药效学、评估了HIV特异性免疫反应。

结果显示，与安慰剂相比，VES治疗引起了ISG15、MX1、OAS1等干扰素刺激基因（ISG）mRNA 水平的升高，同时，IFNα、IP-10、IL-1ra等细胞因子或趋化因子表达增加。

ISG、细胞因子或趋化因子表达增加

并且这些免疫反应呈现出明显剂量依赖性，在口服VES24小时后到达高峰、口服VES7天后恢复至基线水平。

另外，部分受试者在接受VES治疗后，体内的HIV特异性T细胞免疫反应增强。

部分VES治疗的受试者T细胞免疫反应增强

这些数据表明，VES极具治愈HIV感染的潜力，它的作用机制可谓“一箭双雕”：一方面是激活HIV的储存库——CD4+T细胞，为清除HIV提供条件；另一方面是激活CD8+T细胞，给清除HIV提供了免疫武器。

总之，这个特殊的TLR7激动剂给治愈艾滋病带来了新的希望。

未来，VES联合刺激CD8+T细胞的治疗性疫苗或单克隆抗体治疗，或将为攻克艾滋病治愈这一难题提供新的途径。期待后续有更多好消息。