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2020年4月HIV研究亮点进展

作者:生物谷     来源:生物谷    发布时间:2020年05月02日    点击数:

1.Chem Commun:新方法合成出具有较高抗HIV活性的水溶性富勒烯衍生物
doi:10.1039/C9CC08400B


在一项新的研究中,来自俄罗斯斯科尔科沃理工学院能源科技中心、俄罗斯科学院化学物理问题研究所和比利时鲁汶天主教大学的研究人员开发出一种一步法来获得水溶性富勒烯化合物,这些富勒烯化合物具有显著的生物学特性,比如有效抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)的能力。相关研究结果近期发表在Chemical Communications期刊上,论文标题为“Direct arylation of C60Cl6 and C70Cl8 with carboxylic acids: a synthetic avenue to water-soluble fullerene derivatives with promising antiviral activity”。


作为不常见的碳分子形式,C60和C70富勒烯基于分子中的原子数分别呈现足球形状和橄榄球形状。长期以来,基于富勒烯的化合物因其强大的抗病毒、抗菌、抗肿瘤和抗氧化作用而被认为是开发新药物的良好基础。

2.Cell子刊:我国科学家发现抗HIV药物和抗流感药物并不能有效治疗新冠肺炎
doi:10.1016/j.medj.2020.04.001


新型冠状病毒SARS-CoV-2(之前称为2019-nCoV)导致2019年冠状病毒病(COVID-19,也称新冠肺炎),如今正在全球肆虐。针对洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir, LPV/r)或阿比朵尔(Arbidol)---在一些国家分别用于治疗HIV-1和流感病毒感染的抗病毒药物---治疗COVID-19的安全性和有效性,一项探索性的随机对照临床研究表明相比于支持性治疗,这两种药物都不能改善轻度到中度COVID-19患者的临床结果。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Med期刊上,论文标题为“Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial”。

论文共同通讯作者、中国广州市第八人民医院感染病中心副主任Linghua Li说,“我们发现,无论是LPV/r还是阿比朵尔均不能改善患者的临床结果而且它们可能会带来一些副作用。虽然样本量较小,但是我们相信这仍然可以为正确使用LPV/r或阿比朵尔治疗COVID-19提供有意义的建议。”

这些研究人员选择研究LPV/r和阿比朵尔,是因为在2020年2月19日中国国家卫健委发布的指导意见中,根据体外细胞实验和之前针对SARS和MERS的临床数据,这两种抗病毒药物已经被选为治疗COVID-19的候选药物。其他人已发现,LPV/r并没有改善重度COVID-19患者的治疗结果。Li说,“了解LPV/r是否对轻/中度COVID-19病例有效,这一点很重要。如果有效的话,那么这种药物可以防止轻/中度病例恶化为重度状态,这有助于降低死亡率。”

这项临床研究评估了86名轻度至中度COVID-19患者,其中34名患者被随机分配接受LPV/r,35名患者接受阿比朵尔,17名患者作为对照不接受抗病毒药物治疗。这三组患者在7天和14天时均显示出相似的治疗结果:这三组患者在退烧、咳嗽缓解或胸部CT扫描改善率方面无差异。两组接受抗病毒药物治疗的患者在随访期间都出现了腹泻、恶心、食欲不振等不良事件,而对照组没有出现明显的不良事件。


3.Science:从结构上揭示单个鸟苷酸决定着HIV RNA基因组的命运
doi:10.1126/science.aaz7959


HIV-1 RNA基因组的转录本既可以经剪接后翻译成病毒蛋白,也可以作为子代基因组被包装成新的病毒颗粒。所选择的路径取决于这种转录本是否在5′末端含有一个鸟苷酸(1G)还是两个或三个鸟苷酸(2G或3G)。Brown等人利用核磁共振光谱学研究发型1G转录本(即5′末端仅含有一个鸟苷酸的HIV-1 RNA基因组转录本)采用二聚体结构,该结构封存了翻译和剪接所需的末端帽,但暴露了与HIV-1 Gag蛋白结合的位点,其中Gag蛋白在病毒组装过程中招募HIV-1 RNA基因组。反之,2G或3G转录本可以接触到这个末端帽,但Gag结合位点被封存。因此,单个鸟苷酸作为一个构象开关,决定了HIV-1转录本的命运。

4.Cell综述深度解读HIV疗法研究进展:从寻求治疗靶点到清除持续性感染
doi:10.1016/j.cell.2020.03.005


日前,一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Curing HIV: Seeking to Target and Clear Persistent Infection”的综述文章中,来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们分析了当前研究人员开发靶向并消除HIV感染病毒库新型疗法的进展情况,同时他们也从如何寻找靶点及有效清除病毒持续性感染进行了分析讨论。


人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)如今已经在全球导致了大约5000万人死亡,而且在全球范围内造成了巨大的影响,随着这种传染病的出现,临床医生和研究人员等人员都应该参与到抗逆转录病毒疗法(ART)的开发和实施过程中去,这对于阻断疾病的发生、减少新发感染人数至关重要,如今抗逆转病毒疗法的开发还在继续进行中,而且长效抗病毒药物和工程化抗体也正在进行高级别的临床试验,这些疗法有望取代患者每日服用的预防性或治疗性药物,而且每年患者仅需要几个疗程,尽管最近随着HVTN 702试验及复制RV144努力的失败,后期研究人员还会继续研究加速bnAbs(广谱中和性抗体,broadly neutralizing antibodies)的研究,从而降低全球HIV的新发感染数和发生率。

5.biorxiv:HIV药物中两种成分可有效抑制SARS-CoV-2聚合酶
doi:10.1101/2020.04.03.022939


来自哥伦比亚大学和威斯康星-麦迪逊大学的研究人员在之前证明了四种核苷酸类似物(特别是索非布韦、阿洛夫定、叠氮胸苷和替诺福韦艾拉酚胺的活性三磷酸形式)可以抑制依赖于SARS-CoV-2 RNA的RNA聚合酶(RdRp)。

替诺福韦和恩曲他滨是DESCOVY和TRUVADA的两种成分,这两种药物是FDA批准的用于预防HIV感染的接触前预防(PrEP)药物。这是一种预防方法,即HIV阴性(但可能感染该病毒的高危人群)的个人每天服用的联合用药,可以减少感染HIV的机会。PrEP可以阻止艾滋病病毒在体内的复制和传播。


研究人员在一项发表于bioRxiv上、题为"Triphosphates of the Two Components in DESCOVY and TRUVADA are Inhibitors of the SARS-CoV-2 Polymerase"的研究中报道DESCOVY和TRUVADA中的这两种成分替诺福韦和恩曲他滨的三磷酸盐可以作为SARS-CoV-2 RdRp催化反应的终止物。

6.PLoS ONE:镰刀形血细胞病患者HIV-1感染风险较低?
doi:10.1371/journal.pone.0218880


此前研究发现,镰刀状贫血症患者感染HIV风险较低,但并没有研究揭示其中的内在机制。都吃,加州旧金山Vitalant研究所的Shannon Kelly及其同事对其感染风险较低的原因进行了研究,相关结果发表在最近一期《PLOS ONE》杂志上。


一些流行病学报告表明,与普通人群相比,镰状细胞病患者的HIV感染率较低。然而,这种风险降低背后的机制仍不清楚。为了更好地了解风险的降低,Kelly及其同事们进行了两部分的调查。首先,他们对之前的一项研究中的数据进行了新的统计分析。他们发现,那些患有镰状细胞病的人确实有较低的HIV感染率。

接下来,研究人员对从HIV阴性患者的血液样本中分离出的免疫系统细胞进行了一项实验室研究,研究结果显示,无论有无镰刀状细胞病,这些患者的免疫细胞均为HIV-1阴性。他们假设,HIV感染风险较低可能与CD4 T细胞的分子特征有关。

实验室研究发现,镰状细胞病患者的CD4+ T细胞具有较低的CCR5表达水平。众所周知,CCR5是参与HIV感染的关键蛋白。此外,这些细胞中的CCR7蛋白水平也较低,而CD4蛋白水平则较高。进一步的实验表明,来自镰刀状贫血症患者体内的上述CD4 T细胞与没有患镰刀状贫血症的患者的CD4 T细胞相比,其对HIV感染的敏感性并没有明显下降。


7.Stem Cell Rep:开发新模型研究艾滋病对大脑的影响
doi:10.1016/j.stemcr.2020.02.010


虽然使用抗逆转录病毒疗法(ART)可以减轻人类HIV感染的许多负面影响,但在减少认知影响方面,医学上并没有取得同样大的进展。半数HIV患者患有与HIV相关的神经认知障碍(HAND),其表现形式多种多样,从健忘和困惑到行为改变和运动缺陷。

为了更好地理解手HAND的机理,来自宾夕法尼亚大学牙科医学院和佩雷尔曼医学院以及费城儿童医院的研究人员将他们的互补专业知识结合在一起,利用三种被认为参与其中的脑细胞创建了一个实验室模型系统。该模型由博士生Sean Ryan领导,他由宾夕法尼亚大学牙医学院的Kelly Jordan-Sciutto和宾夕法尼亚大学医学院的Stewart Anderson共同指导的。该模型概括了艾滋病病毒感染和抗逆转录病毒治疗如何影响大脑的重要特征。


"坦率地说,我们通常在艾滋病领域使用的模型有很多弱点,"这篇论文的共同通讯作者Jordan-Sciutto说。这篇论文发表在《干细胞报告》(Stem Cell Reports)杂志上。"这个系统的强大之处在于,它让我们能够以一种比其他模型更贴近患者的方式,来研究人源的不同细胞类型之间的相互作用。"

8.Nature子刊:开发安全且有一定疗效的HIV疫苗
doi:10.1038/s41591-020-0774-y


近日来自美国亨利·杰克逊军事医学发展基金会和沃尔特·里德陆军研究所美国军方艾滋病毒研究项目组的研究人员在Nature Medicine上发表了一篇题为"Safety and immunogenicity of Ad26 and MVA vaccines in acutely treated HIV and effect on viral rebound after antiretroviral therapy interruption"的文章。

在该研究中,研究人员报道了他们对26名在急性人类免疫缺陷(HIV)病毒感染期间开始抗逆转录病毒治疗的患者注射了Ad26--含有嵌合HIV-1抗原或安慰剂的改良的安卡拉牛痘载体--作为一项探索性研究的结果该研究旨在确定治疗中断后病毒控制的安全性和持续时间。 研究结果表明该疫苗是安全的,并诱导人体产生了强大的免疫反应。但是,与安慰剂接受者相比,病毒反弹的时间只延迟了几天,并且在治疗中断后没有控制住病毒的增殖,相关临床试验是NCT02919306。


9.Nat Med:超急性期HIV-1感染多细胞免疫动力学的单细胞综合分析
doi:10.1038/s41591-020-0799-2


细胞免疫是控制细胞内病原体的关键,但在进化的人类免疫反应中,个体细胞动力学和细胞-细胞协同性仍然知之甚少。单细胞RNA测序(scRNA-seq)是一个强有力的工具,可以用来分析健康和疾病中复杂的多细胞行为,并鉴定可测试的治疗靶点。将其应用于纵向样本可以提供一个揭示与疾病进展演变相关的细胞因子的机会,而不会潜在地混淆个体间的多样性。

为此来自哈佛和MIT等单位的研究人员提出了一种实验和计算方法,使用scRNA-seq来描述动态细胞程序及其分子驱动因素,并将其应用于HIV感染。通过对急性感染前和急性感染期间的四个未治疗个体的外周血单核细胞进行scRNA-seq检测,研究人员在每个个体内部发现了随时间和细胞亚群而变化的基因反应模块,相关研究成果于近日发表在Nature Medicien上,题为"Integrated single-cell analysis of multicellular immune dynamics during hyperacute HIV-1 infection"。

除了先前未被发现的细胞类型特异的干扰素刺激基因上调,研究人员还描述了在批量测试中难以观察到的瞬时基因表达反应,包括那些参与促炎的T细胞分化,单核细胞主要组织相容性复合体II上调延长和持久的自然杀伤(NK)细胞的细胞溶解能力。