艾滋病（AIDS）是当今世界严重威胁人类生命健康的传染性疾病，其病原体为人免疫缺陷病毒（HIV），其中 HIV- 1 是致病的主要亚型。在 HIV- 1 的生命周期中，逆转录酶（reverse transcriptase，RT）携带病毒遗传信息的单链 RNA 逆转录成双链 DNA，是抗艾滋病药物设计的关键靶标。其中，RT 抑制剂主要包括核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂，而 HIV- 1 非核苷类抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTIs）具有活性高、选择性强、毒性低等诸多优点，是目前治疗艾滋病高效抗逆转录病毒疗法（俗称“鸡尾酒疗法”）的重要组成部分。但由于 HIV- 1 病毒的高变异性，第一代 NNRTIs 对大量的耐药株不敏感，包括 L100A、Y181C 和 Y181C+K103N（临床最严重的耐药株之一）等。第二代 NNRTIs 对多种耐药株具有很高的抑制活性，但较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低、口服剂量加大，从而引起毒副作用和交叉耐药等问题。另外，随着依曲韦林（ETV）及利匹韦林（RPV）临床的常规化应用，一些耐变异毒株也随之出现，显着地降低了 ETV 及 RPV 的临床疗效。因此，通过合理的结构修饰得到高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的 NNRTIs 是当前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。

以最新一代抗艾滋病药物依曲韦林为先导化合物，山东大学药学院药物化学研究所的刘新泳教授课题组与比利时 Leuven 大学医学院微生物与免疫学研究所合作，发现了一类对 HIV- 1 野生株及多数临床常见突变株均优于上市药物依曲韦林的噻吩并嘧啶类化合物，但美中不足的是，代表性化合物 K -5a2 对临床最常见的单突变株 K103N 以及双突变株 Y181C+K103N 的活性仍有待改善。为进一步提高对这两种临床最常见突变株的活性，该团队以 K -5a2 为先导化合物，根据靶标三维空间的适配性要求，特别是蛋白溶剂界面柔性区域的结构特征，综合运用基于靶标结构的合理药物设计及抗耐药性药物设计策略（形成主链氢键、精准靶向保守型氨基酸等），依次对其右翼、中心杂环和左翼进行了系统的结构修饰（图 1），以探讨未知的化学空间，并完善该类抑制剂的构效关系；采用多样性导向的结构修饰，可克服柔性靶标与配体精准结合模式的不可预知性；设计合成了多系列噻吩并嘧啶类 HIV-1 NNRTIs 并进行了细胞及靶点水平的生物活性测试以及早期成药性评价，最终发现多个对 HIV- 1 野生株及临床常见的严重耐药株均有纳摩尔水平抑制活性的化合物。