2018 年5月HIV研究亮点进展---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，2014年全世界有大约有3700万艾滋病毒（HIV）携带者，大约200万为新增感染者。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的5月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？小编梳理了一下这个月艾滋病初期症状报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.Cell：发现HIV如何两面下注，有望开发出新的疗法
doi:10.1016/j.cell.2018.04.005

当HIV病毒感染细胞时，它需要作出一个决定：它是处于活跃状态并开始增殖，还是处于不活跃状态，潜伏在细胞中。

HIV从保持活跃状态和休眠状态（或者说潜伏状态）中受益。这种活跃状态允许这种病毒扩散并感染更多细胞，而这种潜伏状态能够允许这种病毒通过长时间潜伏存活下来。尽管处于活跃状态的HIV病毒能够被抗病毒药物杀死，但是处于潜伏状态的HIV病毒等待时机，并在患者停止服用药物时快速地被重新激活。鉴于这种潜伏的病毒无法通过目前的疗法加以治疗，因此它代表着治愈HIV感染的一个主要障碍。

为了表达基因，HIV使用了一种被称作选择性剪接的机制，这种机制允许这种病毒切割它的基因组片段，并以不同的组合组装它们。通过观察单个细胞随着时间的推移发生的变化，这些研究人员发现HIV劫持一种奇特的剪接方式来调节随机的噪音。这种对噪音的调节决定着这种病毒是否稳定地保持活跃或潜伏。

在一项新的研究中，Weinberger团队通过将数学建模、成像和遗传学方法相组合，证实这种类型的选择性剪接发生在转录后。在转录期间，DNA中的遗传信息被复制到被称作RNA的分子中。在此之前，科学家们认为剪接与转录同时发生。这项新的研究代表着转录后剪接（post-transcriptional splicing）的首个功能。相关研究结果于2018年5月10日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization”。

这项研究证实HIV有目的地保存一种非常低效的过程，而且通过校正它，科学家们可能显著地破坏这种病毒。这些发现可能揭示出用于开发新的HIV治愈策略的之前未被探究的靶标。

2.Cell Rep：观察T细胞如何将HIV传播给新的宿主
doi:10.1016/j.celrep.2018.04.028

虽然众所周知病毒HIV可通过性接触进行传播，但是这种病毒如何穿过生殖器粘膜到达它在免疫系统中的靶标并未得到很好地理解。在之前的研究中，人们已研究了HIV传播过程中的不同时间点的生物化学测量值或形态学特征来揭秘这个传播过程。如今，在一项新的研究中，法国研究人员构建出一种体外的尿道粘膜模型以便自始至终观察这个过程。相关研究结果发表在2018年5月8日的Cell Reports期刊上，论文标题为“Live Imaging of HIV-1 Transfer across T Cell Virological Synapse to Epithelial Cells that Promotes Stromal Macrophage Infection”。

法国分子生物学家Morgane Bomsel 说，“我们已对关于HIV如何感染这种组织形成了一种全局观点，但是通过实时可视化观察对此进行追踪是一种完全不同的方法。HIV传播事件的精确发生顺序就能够被确定，我们对此感到非常吃惊。”

在这种可视化观察产生的视频中，感染了经过绿色荧光标记的HIV的T细胞遇到了这种体外重建的尿道粘膜组织中的上皮细胞。当被感染的T细胞和上皮细胞接触时，一种称为病毒突触（virological synapse）的口袋形成了。在被感染的T细胞中，它的细胞膜发生的这种重排促进传染性HIV病毒产生，在视频中，这种传染性HIV病毒以绿色荧光点出现。随后，就像老式科幻电影中的爆裂枪的霓虹绿光一样，这种病毒穿过这种突触进入尿道粘膜上皮细胞。重要的是，这种上皮细胞不会被感染：这种病毒仅通过转胞吞作用（transcytosis）穿过这种上皮细胞。一旦它穿过上皮层，它就被基质中的称为巨噬细胞的免疫细胞捕获。一两个小时后，一旦这种传染性病毒产生并从上皮细胞中脱落下来，这种细胞接触就结束了，被感染的T细胞继续移动。 

这些被感染的T细胞通过这种媒介感染存在于所有的生殖器粘液中。尽管游离的HIV病毒（cell-free virus）能够穿过尿道粘膜，但是相比于能够利用这种病毒突触和转胞吞作用进行传播的细胞内HIV（cell-bound virus），它们穿过尿道粘膜的效率低得多。

从这种成像观察中获得的一个惊人发现是这些被感染的T细胞似乎靶向直接位于巨噬细胞上方的上皮细胞。Bomsel说，“这些巨噬细胞仅是静止不动，准备着在这种病毒从上皮细胞中逃出来时捕获它。但是这种动态的观察让我们意识到这种病毒突触总是在位于巨噬细胞上方的上皮细胞表面上形成，这给我们提示着巨噬细胞和上皮细胞之间存在着相互作用。在这种成像观察之前，我们无法想象到这一点。”

在20天内，这些巨噬细胞继续产生并释放这种病毒，在此之后，它们就进入潜伏的不产生病毒的状态。但是这种病毒仍然存储在巨噬细胞中。这对开发HIV治疗药物的努力提出了挑战，这是因为相比于获得更加频繁研究的血液中的T细胞库（T cell reservoir），这种病毒在感染过程中更早地到达生殖器组织中的巨噬细胞库（macrophage reservoir）。

3.Immunity：HIV为何无法治愈？科学家找到关键机制！
doi:10.1016/j.immuni.2018.04.004

由于抗逆转录病毒疗法（ART）的飞速发展，HIV病人可以比以前活得更久。但是就算是非常有效的长期ART，HIV病毒依然顽固无法治愈，因此病人需要终生服药。科学家们一直认为这是由于HIV病毒创造了一个顽固的病毒感染细胞巢，使得HIV可以无限期存活。而近日一项由布莱根妇女医院（BWH）的研究人员完成的最新研究探索了病毒如何获得其巢穴，他们发现感染细胞中的细胞生存机制被激活，为未来治疗HIV提供了潜在的靶标，相关研究发表在《Immunity》上。

通过与MIT和哈佛Broad研究所的Steve Carr博士课题组合作，Lichterfeld及其同事使用基于定量液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）的蛋白组学方法对HIV感染细胞中表达量增加的蛋白质进行了详细分析。他们发现BIRC5及其伴侣OX40都参与了促使这些细胞长期存活的过程。 BIRC5也叫作“生存素”，是涉及细胞死亡的蛋白家族中的一员，它通常表达在胚胎发育阶段的干细胞中，而成熟细胞不会表达，而肿瘤却是已知的例外。癌细胞通常会启动BIRC5，这样化疗耐药有关。这项新研究显示BIRC5也许可以帮助HIV-1感染细胞逃避细胞死亡过程，从而导致这些病毒感染细胞经历数十年的ART后仍然存在。

4.JCI：重磅！香港大学科学家开发出新型通用型抗体药物 有望加速HIV-1的预防和免疫治疗！
doi:10.1172/JCI96764

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自中国香港大学的科学家通过研究开发出了一种抵御HIV/AIDS的通用性抗体药物，通过工程化开发出一种串联双特异性的广谱中和性抗体，研究人员或许就有望利用这种新型抗体药物来有效抵御所有基因分化的HIV-1毒株，同时还能促进人源化小鼠模型机体中潜在感染细胞中病毒的有效清除。

文章中，研究人员开发了一种新型的单基因编码的串联广谱中和性抗体，名为“BiIA-SG”，其能够实现一石二鸟的目的，通过吸附到宿主蛋白CD4上，BiIA-SG就能从战略上攻击入侵免疫细胞的HIV-1从而保护CD4 T细胞，BiIA-SG不仅能够有效抵御124种遗传多样性的HIV-1菌株，还能够有效抑制病毒在人源化小鼠体内的活性。

此外，对BiIA-SG进行基因转移就能够延长药物在体内的作用效果，从而有效消除人源化小鼠体内感染细胞中的HIV-1，因此研究人员认为，BiIA-SG有望作为一种新型通用型的抗体药物来有效预防HIV-1的干感染以及进行相应的免疫治疗。

5.Clin Infect Dis：早期的HIV疗法或能有效避免感染者大脑发生萎缩
doi:10.1093/cid/ciy362

自从上世纪90年代以来，和HIV相关的信息在很大程度上已经从新闻头条中消失了，截至2016年底，全球有3670万人感染了HIV，然而却仅有53%的患者有条件得到治疗，近日，一项刊登在国际杂志Clinical Infectious Diseases上的研究报告中，来自蒙特利尔神经学研究所等机构的科学家们通过研究阐明了如果没有接受抗逆转录病毒疗法，机体暴露HIV后所出现的后果。

如今科学家们都知道，HIV的感染会导致大脑某些区域的体积及大脑皮层厚度下降，但研究人员并不清楚这些改变何时会开始，以及组合性抗逆转录病毒疗法（cART，combination antiretroviral therapy）在阻断或减缓这种改变进展上所扮演的关键角色；为了回答这些问题，研究人员通过联合研究，对来自加州大学旧金山分校感染不超过一年的65名HIV感染者进行磁共振成像（MRI）分析。 

随后研究人员将上述感染者的MRI数据与19名HIV阴性参与者以及感染至少3年的16名HIV阳性患者的相关数据进行对比分析，结果发现，感染后未进行治疗的持续时间越长，个体大脑多个区域的容量就会越小，而且大脑皮层也越来越薄。而一旦cART疗法开始，个体大脑这些区域容量的改变就会停止，而且其大脑中额颞叶区域的皮层厚度也会略微增加。相关研究结果强调了对HIV感染者进行早期诊断的必要性，同时及时进行cART治疗就有可能避免感染者的神经性损伤。

6.eLife：深入解读“激活并杀死”手段如何有效消除HIV
doi:10.7554/eLife.34655

日前，一篇刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的科学家们通过研究深入阐明了治疗HIV感染的“激活并杀死”（shock and kill）方法背后的特殊细胞学过程，这种方法或许能够挑战HIV疗法的有效性。

据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)数据显示，2016年全球有3670万HIV病毒携带者，而同一年有180万新发感染者，因此目前研究人员急需开发出一种能有效治疗HIV感染的新型疗法。当前HIV感染无法治愈，因为患者机体中长期潜伏者一些休眠状态的HIV；研究者表示，这种治疗HIV感染的“激活并杀死”手段主要包括利用延迟反转制剂（LRAs）来驱动机体感染的细胞再次产生HIV（激活阶段），同时持续应用抗逆转录病毒疗法（ART）来抑制新型感染的发生，这种HIV再度激活的手段能够促进受惊的休眠细胞被ART疗法间接杀灭。

然而，当前可用的LRAs并没有效果，因此本文研究人员就想深入研究理解其中的原因，研究者Emilie Battivelli表示，多个障碍或许能够解释LRAs失效的原因，但截止到目前我们所面临的最大挑战就是我们无法准确识别出HIV潜伏池中被感染细胞的数量。为了解决这一问题，研究人员开发出了一种新型的二元荧光HIV-1报道病毒（HIVGKO），以此来调查多种LRAs在潜伏细胞中再度激活HIV感染的能力，这种报道病毒能够编码两种不同的荧光蛋白：GFO和mKO2，GFO受到了HIV启动子的控制，其能够揭示病毒的转录状态，而mKO2受到了独立启动子EF1α的控制，其能够识别出被HIV感染的细胞。

利用这种报道病毒，研究人员发现，LRAs能够再度激活不到5%的HIV潜在感染细胞，随后研究人员对潜伏细胞群体中再度激活的HIV感染和非再度激活的HIV感染进行了相应的测序分析，他们发现，病毒整合到细胞基因组中的位点可以在重新激活的病毒和对LRAs没有反应的病毒之间进行有效区分。研究者Eric Verdin说道，相关研究结果表明，这种“激活并杀死”的手段或能帮助重新激活并且消灭一些潜在高度激活的HIV，同时其它方法也能有效控制或消除一些不太容易被激活的HIV。

7.Sci Rep：科学家利用基因编辑技术治疗艾滋病
doi:10.1038/s41598-018-26190-1

CRISPR/Cas9系统为编辑HIV-1病毒基因组提供了一种新的有潜力的工具，近日来自日本神户大学医学院感染疾病中心及健康科学研究生院国际卫生系的研究人员设计了一种RNA引导的CRISPR/Cas9以靶向HIV-1调节基因tat和rev，其中的引导RNAs（gRNA）都基于CRISPR的特异性设计，其靶向的序列在6种主要的HIV-1亚型中都保守存在。

在共转染前每个gRNA都被克隆进CRISPRv2慢病毒中，从而创造了慢病毒载体并将之转导进入细胞。和没有转染以及转染空载体的细胞相比，CRISPR/Cas9转染稳定表达Tat和Rev的293 T和HeLa细胞后，细胞中的这两个基因表达都被成功的抑制。

Tat功能试验显示转染tat-CRISPR显著抑制了HIV-1启动子驱动的荧光素酶的表达，而Rev功能试验则显示转染rev-CRISPR后gp120的表达被完全抑制。Cas9剪切位点的靶基因出现高频的各种程度的突变。值得注意的是，研究人员没有检测到任何非靶标靶位点出现突变，同时Cas9的表达对细胞的活性没有影响。

研究人员进一步在HIV-1感染的T细胞系中测试了他们的CRISPR/Cas9系统，结果发现就算进行细胞因子再刺激，p24的表达也被显著抑制，而同时使用6种gRNAs可以进一步增强编辑效率。因此利用CRISPR/Cas9系统靶向HIV-1调节基因也许是一种实现功能性治愈的有效方法。

8.JAHA：胆红素与HIV阳性和HIV阴性人群的心血管疾病呈负相关！
doi:10.1161/JAHA.117.007792

胆红素可通过减少氧化应激预防心血管疾病（CVD）。升高的胆红素是否会降低HIV感染者的心血管事件风险，以及是否与未感染者有所不同尚不明确。近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，研究人员旨在通过VACS（退伍军人衰老队列研究）研究中HIV感染者和未感染者来评估胆红素是否可以独立预测CVD事件的风险。 

研究人员采用VACS研究中基础无CVD的受试者进行了一项前瞻性队列研究。研究人员根据总胆红素水平将受试者按四分位数进行分类。研究人员对受试者的CVD以及急性心肌梗死、心力衰竭和缺血性脑卒中事件进行了评估，调整多个危险因素后，并采用Cox回归评估了HIV感染和未感染受试者与总胆红素分四分位数相关的结果风险比。

该研究纳入了96381名参与者（30427名HIV感染者）；平均年龄为48岁，48%为黑人，97%为男性。平均5.7年期间，共有6603例新发CVD患者。在调整后的模型中，基线总胆红素水平四分位数的增加与所有结局风险降低相关（风险比为0.86；95%可信区间为0.80–0.91）。HIV感染者中，心衰、缺血性脑卒中和总的CVD的结局仍然存在，但未观察到急性心肌梗死的显著相关性。

由此可见，在调整已知的危险因素后，VACS研究的参与者（不管艾滋病病毒感染状况）胆红素水平升高具有较低的CVD、急性心肌梗死、心力衰竭和缺血性脑卒中的风险。未来的研究应探讨如何掌控升高的胆红素的保护作用，以便用来减少HIV感染者心血管疾病的风险或改善风险估计。

9.Cell子刊：利用基因编辑工具ZFN切除HIV-1前病毒
doi:10.1016/j.omtn.2018.04.014

在一项新的研究中，中国复旦大学朱焕章课题组设计出仅在HIV感染细胞中才能切除HIV-1前病毒的诱导性锌指蛋白核酸酶，这就可表面锌指蛋白核酸酶（ZFN）持续表达可能引起的脱靶效应，从而可能有助提高临床治疗安全性。相关研究结果发表在Molecular Therapy- Nucleic Acids期刊上。

10.mBio：揭示宿主蛋白SUN2与核纤层蛋白A/C相互作用调控HIV潜伏
doi:10.1128/mBio.02408-17

近期，中国科学院上海巴斯德研究所王建华研究组在mBio期刊上发文，揭示了宿主蛋白SUN2与核纤层蛋白A/C相互作用，维持抑制性染色质，从而调节HIV感染和潜伏。