2018年11月/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的10月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.Nature：重大进展！组合使用TLR7激动剂和广泛中和抗体可杀死潜伏的HIV病毒库
doi:10.1038/s41586-018-0600-6

在一项新的研究中，Barouch及其同事们证实组合使用旨在靶向HIV的广泛中和抗体（bNAb）和刺激先天免疫系统的Toll样受体7（TLR7）激动剂能够延缓HIV在停止服用ART药物的猴子体内反弹。这些发现提示着这种双管齐下的方法代表着一种潜在的靶向这种病毒库的策略。相关研究结果于2018年10月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys”。

Barouch及其同事们研究了感染HIV样病毒（HIV-like virus, 即SHIV）的44只恒河猴，并在感染一周后开始用ART药物治疗两年半。在96周后，将这些恒河猴分成四组。一组，即对照组，未接受任何进一步的研究性治疗。另外的两组仅给予TLR7激动剂或仅给予bNAb抗体。第四组同时给予TLR7激动剂和bNAb抗体。所有恒河猴都继续接受ART药物治疗，直至第130周停止这种治疗，在这时，这些研究人员开始监测这些恒河猴的血液中是否有SHIV病毒反弹的迹象。

正如预期的那样，在对照组中，所有的恒河猴都快速地发生SHIV病毒反弹并且它们具有比较高的病毒载量峰值，而在仅给予这种TLR7激动剂的恒河猴中，几乎所有的恒河猴也是如此。但是在接受这种联合治疗的恒河猴中，11只恒河猴中的5只在6个月内没有发生SHIV病毒反弹。此外，另外6只发生SHIV病毒反弹的恒河猴显示出比对照组中的恒河猴更低的病毒载量峰值。仅给予bNAb抗体的恒河猴表现出可检测到的SHIV病毒反弹，不过这种病毒反弹有所延迟。

2.Science子刊：治愈HIV感染有戏！抗α4β7疗法削弱HIV感染者胃肠道中的淋巴细胞会集
doi:10.1126/scitranslmed.aau4711

在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员首次描述了一种可能导致胃肠道中的称为淋巴细胞会集（lymphoid aggregates）的免疫细胞群体减少的机制，其中淋巴细胞会集是维持HIV病毒库的重要避难所。鉴于肠道在HIV感染中发挥着重要的作用，这些发现可能对参与研究治愈HIV感染的科学家们是有兴趣的。相关研究结果发表在2018年10月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Anti-α4β7 therapy targets lymphoid aggregates in the gastrointestinal tract of HIV-1–infected individuals”。论文通信作者为西奈山伊坎医学院医学（胃肠病学）副教授Saurabh Mehandru博士。

这些研究人员设计了一项涉及6名患有轻度炎症性肠病（IBD）且伴随HIV-1感染的人接受抗α4β7药物---特别是维多珠单抗（vedolizumab, VDZ）---治疗的实验。VDZ已成为控制IBD患者病情的一线药物，在这些患者中，它表现出强大的疗效和出色的安全性。他们研究了血液和肠道中的免疫细胞，并描述了30周内接受VDZ治疗的免疫学和病毒学效应。 

3.Nat Commun：新型长效注射剂有望预防和治疗HIV感染
doi:10.1038/s41467-018-06490-w

对于HIV治疗和预防的一个持续性的挑战就是需要坚持服药，即让患者按照要求来服药来获取最佳的治疗效果，如今每天服用一次用来预防HIV感染的药片已经问世，然而对一些患者而言，坚持每天服药的策略或许是非常困难的。近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自北卡罗莱纳大学和美国CDC的科学家们通过研究报道了一种解决上述问题的潜在策略。

文章中，研究人员开发了一种超长效、可注射且可移动的抗逆转录病毒药物配方—度鲁特韦（dolutegravir），研究者目前已经在动物模型中检测了度鲁特韦的治疗效果。这种可注射疗法包括了抗HIV药物、聚合物和溶剂；含有三种成分的液体一旦被注射到皮下就会凝固形成可植入物，当聚合物慢慢降解时就会释放出药物发挥作用。

研究者Martina Kovarova博士说道，我们发现，这种配方能够有效运输药物，而且这种可植物物的耐受性较好，几乎没有任何毒性作用，能够持续5个月发挥作用。这种新型疗法似乎能够作为预防和治疗AIDS的理想药物疗法。此外，研究者还发现，通过在植入位点的皮肤上形成小切口就能够快速安全地移除植入物。

4.如何给HIV携带者进行结核病检测？
新闻来源：Scientists develop rapid test for diagnosing tuberculosis in people with HIV

包括罗格斯大学科学家在内的国际团队在开发尿液诊断测试方面取得了重大进展，该测试能够快速，轻松，低成本地识别感染艾滋病毒的人群中的结核感染情况。结核病是世界上主要的传染病杀手，也是艾滋病病毒感染者死亡的最常见原因，而早期诊断和治疗可以预防大多数结核病死亡。调查结果于2018年9月26日联合国结核病会议上公布。

“结核病是世界上贫穷地区的一个主要健康问题，”作者说。 “因此，除了有效之外，测试还必须便宜，易于使用和解释，甚至不依赖于仪器或电力。此外，需要在患者离开诊所之前快速获得结果，以便他们可以尽快开始药物治疗，从而减少他们传播感染的机会。“ 在这项新研究中，来自Rutgers，FIND和其他机构的科学家和临床医生表明，新检测方法比现有检测方法灵敏得多。新试验的一个关键组成部分是作者从感染患者中分离的一种新型单克隆抗体，该抗体强烈地识别尿液中存在的LAM形式。来自该关键抗体的其他几个近期出版物中的数据表明，这些测试对于没有HIV感染的患者也可能是敏感的。“通过在更多患者中进行这项检测，我们希望证明其在确定新感染病例方面的效用，并希望降低死亡率，”他说。 “如果结果是积极的，这可能成为一种广泛使用的护理点测试，以帮助阻止结核病流行。”

5.JCI：传染性的HIV病毒不存在于接受治疗的HIV感染者的肝脏巨噬细胞中
doi:10.1172/JCI121678

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学和洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究人员为了确定在接受ART治疗后，肝脏巨噬细胞是否是具有传染性的HIV-1病毒库的真正来源，他们从9名HIV-1感染者体内获得肝脏组织样本（其中的7人在约翰霍普金斯医院接受肝脏移植）。这9名患者中的8人接受ART治疗的时间从8个月到140个月不等。相关研究结果发表在2018年10月1日的Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“No recovery of replication-competent HIV-1 from human liver macrophages”。论文通信作者为约翰霍普金斯大学医学院传染病科副教授Ashwin Balagopal博士。

利用实验室技术测量含有HIV-1的T细胞并分离出肝脏巨噬细胞，这些研究人员发现，即便在长期暴露于抑制病毒的ART后，HIV-1仍然存在于这些巨噬细胞中。但是，Balagopal说，当他的团队在实验室中试图模拟肝脏巨噬细胞中的病毒“反弹”时，他们仅发现了“少量的HIV-1片段，不存在全长的传染性病毒强劲生长”。

这些研究人员发现HIV-1存在于一名接受ART治疗11.7年的受试者的肝脏巨噬细胞中。他们的结论是，在患者长期接受ART治疗后，虽然肝脏巨噬细胞可能长期携带着HIV-1，但是这种病毒不可能凭借自我继续感染，也不可能起着HIV-1病毒库的作用，这是因为它是无法复制的。

6.Cell：HIV如何刺激先天免疫激活
doi:10.1016/j.cell.2018.08.062 

通过先天免疫传感器检测病毒可以诱导保护性抗病毒免疫。病毒DNA感应器，环装GMP-AMP合酶（cGAS），是人类树突细胞和巨噬细胞检测HIV所必需的。

然而，感染期间HIV DNA的合成不足以进行免疫激活。与病毒DNA结合的衣壳蛋白在促进cGAS介导的免疫激活中具有关键作用。

最近，来自法国的研究人员发现，NONO是细胞核中HIV衣壳的重要传感器。与高致病性HIV-1相比，NONO蛋白对弱致病性HIV-2衣壳的直接结合具有更高亲和力。HIV感染后，NONO对于cGAS的激活至关重要，这和HIV和cGAS的结合与细胞核中的HIV DNA有关。NONO识别HIV衣壳中的保守区域，对逃逸突变具有有限的耐受性。

通过NONO检测核病毒衣壳，以促进cGAS的DNA感知，揭示了在细胞核中实现病毒与自身区分的先天策略。

7.Int J Oral Max Surg：HIV阳性患者种植体存活情况的评价
doi:10.1016/j.ijom.2018.01.009

目前，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者中使用种植体尚未达成共识。本实验评估了HIV阳性患者种植体的存活率和成功率，边缘性骨吸收和并发症。

审查是根据PRISMA检查表进行的。两名独立评审员对PubMed/MEDLINE，Scopus和Cochrane图书馆数据库进行了全面检索，以便在2017年10月之前发表研究。选择了六项研究进行审查。

总共置入了821个种植体：169个HIV阳性患者中置入了493个种植体，135个HIV阴性患者中置入了328个种植体。平均随访时间为47.9个月。计算HIV阳性患者的加权平均存活率，成功率和边缘骨吸收值。患者水平的平均生存率和成功率（根据患者数量）分别为94.76％和93.81％；当计算种植体水平时（根据种植体的数量），这些比率分别为94.53％和90.37％。平均边缘骨吸收在患者水平为0.83 mm，在种植体水平为0.99 mm。因此，种植体适用于具有受控风险因子和正常CD4 +细胞计数的康复的HIV阳性患者。

8.AIDS：首次将HIV阳性者的肝脏安全地移植到患者身上
doi:10.1097/QAD.0000000000002000

一名儿童患有晚期肝病，如果不进行肝脏移植，那么就不能存活。为此，南非医生将她的HIV呈阳性的母亲的部分肝脏移植到这名HIV呈阴性的儿童身上。移植手术开展一年来，这名儿童及其母亲状态良好，而且这名儿童可能并没有感染上HIV病毒。相关研究结果发表在2018年10月23日的AIDS期刊上，论文标题为“Living donor liver transplant from an HIV-positive mother to her HIV-negative child: opening up new therapeutic options”。

9.HIV治疗重大突破！不必每天口服，只需每月注射一次，全年注射12次即可！
新闻来源：ViiV Healthcare presents three-year data for investigational long-acting injectable, two-drug HIV regimen

ViiV Healthcare是一家由葛兰素史克（GSK）控股、辉瑞（Pfizer）和盐野义（Shionogi）持股的HIV/AIDS药物研发公司。近日，该公司公布了每月注射一次长效HIV疗法cabotegravir/rilpivirine（CAB/RPV）IIb期临床研究LATTE-2中治疗长达3年（160周）的数据。

LATTE-2是一项多中心、平行组、开放标签IIb期研究，招募的患者均为抗逆转录病毒疗法（ART）初治HIV成人感染者，旨在评估长效注射疗法CAB/RPV 2种治疗方案（每4周一次[Q4W]，每8周一次[Q8W]）相对于3药口服ART方案（CAB 30mg+ABC/3TC[阿巴卡韦/拉米夫定]）用于维持病毒学抑制的疗效和安全性。研究中，在为期20周诱导期（IP）接受3药口服ART方案实现病毒学抑制（血浆HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）的患者，进入维持期（MP）以2:2:1随机分配接受CAB/RPV Q4W（每4周肌注一次）、CAB/RPV Q8W（每8周肌注一次）、继续接受3药口服ART方案治疗。96周后，维持期继续接受3药口服ART方案治疗的患者进入扩展期，接受CAB/RPV Q8W方案或CAB/RPV Q4W方案治疗。

数据显示，在第160周，接受CAB/RPV Q8W方案、CAB/RPV Q4W方案治疗的患者中，分别有90%（n=104/115）和83%（n=95/115）的患者维持病毒学抑制。此外，自第96周转向CAB/RPV Q8W方案、CAB/RPV Q4W方案治疗的患者中，在第160周时，分别有97%（n=33/34）和100%（n=10/10）的患者维持病毒学抑制。治疗前48周，CAB/RPV Q8W方案有2例患者发生临床协议定义的病毒学失败（PVDF），其中1例为治疗产生的非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）和整合酶抑制剂（INI）耐药性。从第48周至第160周期间，各个治疗组均没有观察到额外的PVDF病例。

治疗160周期间，大多数患者报告注射部位反应（ISR），其中85%为轻度反应，14%为中度反应，87%的ISR在7天内解决。除了ISR之外，最常见的不良事件为鼻咽炎（38%）、腹泻（22%）、头痛（22%）。Q8W方案组和Q4W治疗组分别有3%和10%的患者因不良事件停药，仅有3例（n=274）因ISR停药。